Bacterias desactivadoras de la quimioterapia

Una creciente evidencia sugiere que los microorganismos pueden influir en la eficacia de las terapias contra el cáncer.

Una creciente evidencia sugiere que los microorganismos pueden influir en la eficacia de las terapias contra el cáncer. Un reciente estudio analizó modelos animales de cáncer de colon, y evidenció que las bacterias pueden metabolizar el medicamento quimioterapéutico gemcitabina hacia su forma inactiva. Tal conversión dependía de la expresión de una isoforma larga de la enzima bacteriana citidina desaminasa CDDL, observada principalmente en las Gammaproteobacterias. En ratones modelo de estudio para el cáncer de colon, se indujo resistencia a la gemcitabina por las Gammaproteobacterias intratumorales, dependientes de la expresión bacteriana de CDDL, fenómeno que se anuló por el tratamiento antibiótico con ciprofloxacina. La gemcitabina se utiliza comúnmente para tratar el adenocarcinoma ductal pancreático (PDAC) y se planteó la hipótesis de que las bacterias intratumorales podrían contribuir a la resistencia tumoral a los fármacos. Consistente con esta posibilidad, se evidenció que de los 113 casos de PDAC en humanos que fueron probados, 86 de ellos (76%) resultaron positivos para estas bacterias. Por lo tanto, el análisis de las redes bacterianas que dificultan las actividades terapéuticas sin duda abrirá el paso a mejores tratamientos para personas con cáncer de colon resistente a los medicamentos.

Metabolismo microbiano
Desde el nacimiento, las superficies y cavidades del cuerpo humano están pobladas por microbios que, en estrecha asociación con el hospedero, mantienen un complejo ecosistema que subyace a muchos procesos fisiológicos esenciales. Una característica clave de los microorganismos residentes es su enorme capacidad metabólica. La población bacteriana contiene millones de genes que codifican enzimas que pueden procesar sustancias que han sido derivadas de nutrientes o del medio ambiente, o que han sido administradas como medicamentos. Dicho metabolismo genera otros compuestos que pueden afectar la homeostasis del cuerpo, por lo que el metabolismo microbiano no siempre es beneficioso. En un reciente estudio Leore Geller y colaboradores (Science. 2017 Sep 15;357(6356):1156-1160) indicaron que las bacterias dentro de un tumor pueden metabolizar un medicamento anticancerígeno y convertirlo en una forma inactiva y, por lo tanto, ineficaz.

Previamente se ha observado que el cultivo in vitro de dos tipos de células tumorales humanas, junto con células no cancerosas llamadas fibroblastos, resulta en una supervivencia inesperada de las tumorales después del tratamiento con quimioterapia basada en el fármaco gemcitabina. Geller y sus colegas llevaron a cabo un verdadero trabajo de detective para investigar este fenómeno. Usando análisis de secuencias de ADN, encontraron que la muestra de fibroblastos estaba contaminada con una bacteria llamada Mycoplasma hyorhinis.

También se han reportado otros casos entre la presencia de bacterias y resultados de terapéuticos en el cáncer. Por ejemplo, las personas que tienen cáncer colorrectal a menudo tienen un alto contenido de Fusobacterias nucleatum (F. nucleatum) cuya presencia se relaciona con un mal pronóstico clínico. Esta bacteria puede desencadenar la activación de una vía en las células colorrectales cancerígenas que resulta en un desarrollo de resistencia tumoral frente a los medicamentos fluorouracilo y oxaliplatino

La enzima citidina desaminasa de M. hyorhinis podría ser responsable de convertir la gemcitabina en una forma inactiva a través de un proceso metabólico llamado desaminación. Geller y colegas buscaron genes codificantes de citidina desaminasa en una base de datos de genomas bacterianos. El gen existe como versiones largas y cortas y los autores encontraron que la primera forma estaba presente en alrededor del 11% de las especies de la base de datos. De estas especies, más del 98% están en la clase bacteriana llamada Gammaproteobacterias, a la que el organismo modelo Escherichia coli pertenece.

Los autores utilizaron una cepa de E. coli que puede detectar e invadir tumores, con la finalidad de estudiar lo que ocurre con el tratamiento con gemcitabina. Mediante cromatografia liquida acoplada a espectrometria de masas se logró monitorear la forma de gemcitabina presente en el medio de cultivo bacteriano. Cuando los autores eliminaron la versión larga de citidina desaminasa de E. coli, se eliminó el capacidad del microbio para metabolizar gemcitabina a su forma inactiva. Sin embargo, si una copia del gen era reintroducida a la bacteria, esta recuperaba su capacidad de metabolizar el medicamento.

Los investigadores exploraron este fenómeno analizando in vivo el efecto de las bacterias sobre el tratamiento con gemcitabina en células de cáncer de colon que fueron trasplantadas a ratones bajo la superficie de su piel. Si los animales eran inoculados con E. coli, el crecimiento tumoral no se veía afectado por la droga. Sin embargo, los tumores respondían al tratamiento con gemcitabina si los animales eran tratados con antibióticos o si la cepa de E. coli utilizada carecía de la versión larga del el gen de la citidina desaminasa.

Las bacterias pueden desactivar un agente farmacológico dirigido al cáncer.

Figura 1. Las bacterias pueden desactivar un agente farmacológico dirigido al cáncer.

Geller y sus colegas investigaron cómo las bacterias pueden afectar el tratamiento del cáncer y observaron que su presencia se asocia con una ausencia de respuesta de las células tumorales a un medicamento quimioterapéutico llamado gemcitabina. a, Los autores analizaron muestras aisladas del cáncer de páncreas humano y encontraron que los tumores contenían bacterias de la familia Enterobacteriaceae. Estas microorganismos contienen una versión larga de la enzima citidina desaminasa (CDDL) que puede desactivar la gemcitabina. b, Los autores utilizaron un modelo de ratón para estudiar el sistema in vivo y la relación entre la presencia de la bacteria y la eficacia de la gemcitabina dirigida a las células tumorales del colon. Si el tratamiento con antibióticos se usa para matar la bacteria, el tratamiento con gemcitabina era capaz de eliminar las células tumorales del colon.

Para comprobar si el metabolismo del medicamento mediado por la bacteria ocurría en el microentorno tumoral o en cualquier otro lugar del cuerpo, los autores usaron un dispositivo en miniatura para administrar gemcitabina directamente en tumores. Los resultados fueron consistentes con la actividad metabólica bacteriana en el microambiente tumoral. Para determinar si este fenómeno tiene relevancia clínica, los autores estudiaron una cáncer humano llamado adenocarcinoma ductal pancreático (PDAC, por sus siglas en inglés), que a menudo se trata con gemcitabina. En 86 de 113 muestras de tejido aislado de tumores PDAC las técnicas de microscpía, de detección molecular y de secuanciación develaron signos de presencia bacteriana. Al realizar las mismas pruebas con muestras sanas de páncreas solo reveló casos raros (3 de cada 20 muestras) de bacterias infiltradas en los tejidos.

El reconocimiento del potencial terapéutico de bacterias residentes está creciendo. Las interacciones entre ellas y las células inmunitarias son esenciales para la eficacia de los agentes quimioterapéuticos incluyendo ciclofosfamida, oxaliplatino y cisplatino, y para la inmunoterapia que refuerza la actividad antitumoral del sistema inmunológico. Contrariamente, este estudio añade otra perspectiva a los efectos de los microbios al demostrar demostrando que las bacterias pueden afectar el funcionamiento de la terapia.

Sus hallazgos también revelan que la administración conjunta de antibióticos durante la quimioterapia podría tener consecuencias complejas. Por ejemplo, ¿podrían los antibióticos prevenir la desactivación de medicamentos anticancerígenos a través de la eliminación completa de los microbios responsables? o ¿podrían destruir los microorganismos beneficiosos y necesarios para una respuesta terapéutica óptima? Resolver la naturaleza de las redes bacterianas que promueven o dificultan las actividades terapéuticas sin duda abrirá el paso a mejores tratamientos para las personas con cáncer.

Fuente bibliográfica
Cancer treatment: Bacterial snack attack deactivates a drug.

Christian Jobin

Departments of Medicine, of Infectious Diseases and Immunology, and of Anatomy and Cell Biology, University of Florida, Gainesville, Florida 32611, USA.

Nature. 2017 Oct 18;550(7676):337-339