Transición celular para la reparación nerviosa

La desdiferenciación de las células de Schwann mielinizantes hacia un estado celular tipo progenitor subyace a una notable capacidad de los nervios periféricos para regenerarse después de una lesión.

La desdiferenciación de las células de Schwann mielinizantes hacia un estado celular tipo progenitor subyace a una notable capacidad de los nervios periféricos para regenerarse después de una lesión. Sin embargo, la identidad molecular de los estados diferenciados y desdiferenciados en vivo ha sido esquiva. En una reciente investigación se caracterizaron células de Schwann purificadas de nervios intactos, de regiones dañadas y distales. El análisis reveló facetas novedosas de la respuesta de desdiferenciación, incluyendo la adquisición de rasgos mesenquimales. Las células Schwann distales y las de la región dañada exhiben diferencias notorias en su carácter mesenquimal, estado que es inducido por la señalización local de la proteína TGF-β. Este factor promueve la invasión e impulsa la migración colectiva de las células Schwann a través de la herida. En suma, el microambiente de la lesión es determinante para la identidad de las células Schwann y promueve la reparación nerviosa a través de la transición de importantes estados celulares.

Células de Schwann
Las células que rodean a los tejidos lesionados a menudo experimentan cambios que promueven la reparación. Un ejemplo sorprendente de esto son las células Schwann que dan apoyo a los axones de las neuronas del sistema nervioso periférico (SNP). En los nervios adultos hay dos tipos de células de Schwann, distinguiéndose por su producción de vaina de mielina lipídica que se envuelve alrededor de las proyecciones neuronales llamadas axones para apoyar una señalización rápida. Se ha pensado por mucho tiempo que, después de una lesión, las células de Schwann mielinizantes se desdiferencian rápidamente hacia un estado progenitor no mielinizante que facilita la regeneración y reparación axonal. Sin embargo, un reciente estudio desafía esta simple idea.

Cuando se corta un nervio en el SNP, la sección aún conectada al SNP se mantiene intacta, mientras que la sección río abajo (distal) el corte causa una degeneración. Las células Schwann del final del corte se extienden a través de la brecha, formando un puente a lo largo de la cual los axones pueden volver a crecer y formar nuevamente la parte inferior del nervio. Melanie Clements y sus colegas (doi: 10.1016/j.neuron.2017.09.008) cortaron el nervio ciático en ratones, y analizaron la expresión génica en células de Schwann mielinizantes aisladas del nervio intacto, el nervio distal y el puente reparador.

Los autores encontraron grandes diferencias en la expresión génica entre las células de Schwann de los sitios que permanecieron intactos y los distales (figura 1). La comparación reveló las reducciones esperadas en la expresión de genes asociados con la producción de mielina y con la comunicación de uniones celulares regiones distales. Tales cambios podrían reflejar una desdiferenciación. Además, los investigadores encontraron una mayor expresión de genes no previstos en células distales.

Estos incluyeron genes involucrados en la comunicación con la matriz extracelular y genes como Sox10, Nanog, Oct4 y Myc que están asociados con células madre y la transición epitelio mesénquima (TEM) – un cambio celular en el cual los rasgos adhesivos que caracterizan a las células epiteliales como las células de Schwann mielinizantes, se pierden, y surgen rasgos mesenquimales migratorios. Finalmente, las células distales no expresaron genes característicos del tejido embrionario del que surgieron durante su desarrollo.

Estos datos sugieren que, en lugar de simplemente sufrir una desdiferenciación, las células de Schwann distales que previamente eran mielinizantes asumen un estado intermedio entre epitelial y mesenquimal, que comparte varias características fundamentales con las células madre embrionarias.

Cambios en las células de Schwann después de una lesión.

Figura 1. Cambios en las células de Schwann después de una lesión.

Las células de Schwann mielinizantes, son células que producen una sustancia lipídica llamada mielina, la que aísla los nervios (no mostrado) y envuelve las proyecciones neuronales llamadas axones en la periferia sistema nervioso. Clements y colaboradores (doi: 10.1016/j.neuron.2017.09.008) reportaron que, si se corta un nervio en ratones, las células de Schwann en diferentes regiones adoptan rasgos distintos. Aquellas localizadas alrededor del nervio intacto mantienen sus características “epiteliales” adhesivas. Por contraste, en la región distal debajo del corte, donde el axón se degenera, las células de Schwann paran de mielinizar y comienzan a expresar genes asociados con características de células madre y con un cambio llamado transición epitelio mesénquima (TEM), en la que las células se vuelven menos adhesivas y más migratorias. La TEM es aún más pronunciada en las células de Schwann en la región del puente donde ocurre el corte. En este lugar, en respuesta a los elevados niveles de la proteína TGF-β, las células se vuelven cada vez más mesenquimales y móviles y apoyan la reparación del nervio.

La TEM es una respuesta graduada que es mediada por los cambios del entorno celular. Los autores compararon las células de Schwann distales y de los puentes y evidenciaron que estas últimas sufrían cambios asociados a una TEM mucho más rápidos prolongados, lo que resulta en un fenotipo invasivo mesenquimatoso.

¿Qué características del entorno de los puentes axonales impulsan estos cambios? A través de una serie de experimentos en ratones e in vitro, Clements y sus colegas demostraron convincentemente que un importante mediador de la TEM en células puente es la sobrerregulación local del Factor de crecimiento transformante beta (TGF-β) en el tejido inmediatamente cercano al corte. Niveles elevados de esta proteína también estimulan la migración dirigida de células Schwann a través del puente, activando la ruta de señalización dependiente de receptores de efrina, que ayuda a clasificar las células en grupos migratorios. Finalmente, los autores demostraron que las células del puente son más proliferativas que las células distales, pero que este efecto es independiente de TGF-β, lo que sugiere que varias señales diferentes median la respuesta de las células de Schwann frente a una lesión. Estos profundos cambios en las células de Schwann del puente proporcionan un sustrato propicio para el éxito de la regeneración nerviosa.

En el futuro, sería interesante analizar otros tipos de células del puente que (por ejemplo, células de Schwann no mielinizantes) y células de tejido conectivo (fibroblastos), para obtener una comprensión completa acerca de los moduladores ambientales del comportamiento de las células de Schwann durante una lesión nerviosa. Además, debido a que TGF-β está emergiendo como el principal regulador de la TEM (Trends Cell Biol. 2015 Nov;25(11):675-86), será crucial entender cómo modular y aprovechar de manera efectiva el control de su expresión si la proteína quiere ser usada para tratar varias lesiones.

Fuente Original
https://www.savalnet.cl/cienciaymedicina/progresosmedicos/transicion-celular-para-la-reparacion-nerviosa.html

Fuente bibliográfica
Neurobiology: A change of fate for nerve repair.

Robert H. Miller

School of Medicine and Health Sciences, George Washington University, Washington DC 20037, USA.

Nature. 2017 Nov 1;551(7678):41-42